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ayukoitakura · 5 months

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メチレンブルーの記憶力増強と神経保護のための神経代謝メカニズム　その１

フリオ C. ロハス、a アレクサンドラ K. ブルシェイ、a、 F。ゴンザレスリマa、*

この論文は、メチレンブルーの生体内における記憶力増強および神経保護代謝作用メカニズムについての最初のレビューを提供します。これらのメカニズムは、正常な記憶を改善し、ミトコンドリア機能不全に関連する記憶障害および神経変性を治療するための新しい神経生物学的アプローチとして重要な意味を持っています。メチレンブルーの作用は、その神経生物学的効果が通常の薬物受容体相互作用や薬物反応パラダイムによって決定されないため、独特です。メチレンブルーはホルミシス的な用量反応を示し、低用量と高用量では逆の効果を示します。低用量のメチレンブルーは、ミトコンドリアの電子伝達系における電子サイクラーであり、比類のない抗酸化作用と細胞呼吸増強作用を備え、神経系の機能に多用途に影響を与えます。メチレンブルーの記憶増強効果に対する呼吸酵素シトクロムオキシダーゼの主要な役割は、入手可能なデータによって裏付けられています。記憶増強効果は、ネットワーク固有および使用依存の方法での記憶統合の改善と関連しています。さらに、低用量のメチレンブルーは、ヒトや病気の実験モデルのミトコンドリア機能不全に対する神経保護にも使用されています。メチレンブルーの独特の自動酸化特性と、多くの組織オキシダーゼに対するその多面的効果により、低用量での強力な神経保護効果が説明されます。検討された証拠は、記憶力の改善と、酸化ストレスの増加、神経変性、記憶障害を特徴とする急性および慢性状態の治療のための、有望かつ安全な介入として、低用量メチレンブルーの機構的役割を裏付けています。

キーワード: メチレンブルー、塩化メチルチオニニウム、記憶、神経保護、シトクロムオキシダーゼ、ミトコンドリア次の場所に移動します: 1. はじめに 1886 年、ポールエールリッヒは、メチレンブルー (MB) としても知られる塩化メチルチオニニウムを初めてラットに注射しました。彼は、呼吸する神経組織による MB の選択的取り込みを説明するために「魔法の弾丸」という名前を使用しました (Wainwright と Crossley、2002)。当時、MB は繊維産業で染料として使用される多くの新しい合成化学物質の 1 つにすぎませんでした。しかし、MB を用いたエールリッヒの初期の研究は、多数の斬新な実験用途での MB の使用を含む科学革命を促進しました。 120 年以上にわたり、研究者たちは MB に比類のない生物活性の多様性を発見してきました。 MB の用途は、酸化還元指示薬から抗マラリア薬まで、また生体超染色から光増感剤や癌化学療法薬まで多岐にわたります (Peter et al., 2000; < /span>; Wainwright および Crossley、2002 年; Pelgrims ら、2000 年; ドイチュ他、1997; ケルナー他、1988b; Naylor et al.、1986)。。最近の証拠は、MB が健康な動物や人間の記憶力を効果的に改善することを裏付けています。これらの強化効果は、慣れから空間記憶に至るまで、さまざまな実験学習および記憶パラダイムで示されています。さらに、MB は精神障害や心停止に伴う脳損傷の治療にも使用されています (Ohlow と Moosmann、2011)。 1 世紀以上を経て、神経組織に対する MB の高い親和性に関するエールリッヒの重要な観察が、記憶増強剤および神経保護剤としての MB の重要な効果を明らかにする研究で再発見されました。具体的には、MBは、軽度認知障害（MCI）、初期アルツハイマー病（AD）、パーキンソン病、レーベル視神経障害、およびミトコンドリア機能に共通の基本的な欠損を伴うその他の神経変性疾患における潜在的な薬物療法として再導入されています。 MB は神経組織に優れた親和性を持っているだけでなく、最も強力な連鎖破壊抗酸化物質の 1 つとしても認識されています (Allexsaht、1938)。たとえば、サンティアゴ・ラモン・イ・カハールは、生きた齧歯動物の「エールリッヒ反応」を利用してニューロンを体外に染色し、シナプス棘の発見がゴルジ染色によるアーチファクトではないことを実証した。 20 世紀初頭、精神科医はすでに統合失調症の実験的治療法として MB を使用していました (ウェインライトとクロスリー、2002 年; Miclescu 他、2006 年、2007; シャルマ他、2011)。データは、これらの効果のメカニズムが MB の酸化還元サイクル特性とミトコンドリアのエネルギー代謝機構に対するその効果に基づいていることを示唆しています。これらはすべて、組織に酸素を放出する能力が低下し、酸化型ヘモグロビンの血中濃度が上昇することを特徴とする状態であるメトヘモグロビン血症の治療における FDA の祖先である解毒剤としての十分に確立された役割に加えられるものです (< a i=1>ライト他、1999 年)。したがって、100 年以上が経過した現在、MB を用いた研究は、神経治療の分野に有望な展望をもたらす新たな革命を裏付けているようです。以下は、MB が向知性薬および神経保護薬として関与していることを示す証拠の概要です。 MB の効果の基礎となる化学的性質と提案されている神経化学的メカニズムについての最初の議論も提供され、特にミトコンドリアにおける顕著な抗酸化作用と代謝促進作用に重点が置かれています (Rojas and Gonzalez-Lima, 2010) )。

このレビューの目的は、MB の記憶増強効果と代謝神経保護効果を神経化学レベル、ネットワークレベル、行動レベルで裏付ける証拠を初めて要約することです。この証拠は、ミトコンドリア機能不全に関連する記憶障害および神経変性に対する治療法の開発に重要な意味を持ちます。今回の研究の理論的根拠は、MBの作用機序が記憶の促進とミトコンドリア神経保護の両方にどのように関連しているかを説明する詳細かつ統合的な方法でこれらの発見を適切に検討した専門家がいないということである。さらに、最近の論文ではこの分野の出典とアイデアが適切にクレジットされていないため、記憶力の強化と神経保護に関連するMBの効果を発見したさまざまなグループの適切な帰属を示す正確な歴史的レビューが必要です。

Oz らによるレビュー。 (2011) は、cGMP 経路を含む神経系の複数の細胞および分子標的に対する MB の一般的な物理化学的特徴と作用について説明しました。しかし、MB は高用量と低用量で反対の効果を示すホルミシス用量反応を示すため、用量に言及せずに一般に MB の効果に言及するのは誤解を招きます (Bruchey および Gonzalez-Lima、2008) )。たとえば、高用量の MB を静脈内に投与するとメトヘモグロビン血症が引き起こされますが、メトヘモグロビン血症の治療には低用量の MB が最適です (Wright et al., 1999)。オズら。 (2009) は、β-アミロイド沈着と神経原線維変化に対する MB の影響もレビューしました。レビューされた MB の影響は、生体内記憶を損なう比較的高濃度の MB に基づいていますが、以下に示すデータとメカニズムは、低用量の MB がどのように影響するかを説明しています。記憶処理に有益です。次に、Atamna (2009) は、ヘム代謝の阻害とシトクロムオキシダーゼの枯渇に基づいた β アミロイドの毒性メカニズムを説明し、この経路を次のような経路として提案しました。 ADの発症と進行を遅らせることを目標とします。対照的に、現在のレビューは、正常な脳における MB の生体内記憶増強効果の証拠にも取り組んでいるという点で、既存の文献とは一線を画しています。 β-アミロイド毒性とは独立した、ミトコンドリア障害に対する生体内神経保護効果として。このレビューはまた、低用量 MB の二重の抗酸化作用と代謝促進作用に基づく、記憶改善と神経保護の両方に対する共通の作用機序の存在を強調し、神経生理学と恒常性におけるミトコンドリア酵素チトクロムオキシダーゼの中心的役割に焦点を当てています。この共通のメカニズムは、ホルミシスの薬理学的概念の文脈で初めて議論されます。最後に、このレビューは、以前のレビューでは取り上げられなかった記憶の神経生物学における 2 つの重要なトピックに関するデータを要約することにより、新しいメカニズムの視点を提供します。それは、MB のニューラルネットワーク効果と、さまざまなタイプの MB の影響に関する行動研究からの重要な観察です。記憶の段階。これらのデータを認識することで、MB の神経治療への応用に重要なメカニズムに関する洞察が得られると期待されます。

次の場所に移動します: 2. 記憶増強と神経保護に関連するMBの作用機序 2.1. MB のユニークな生化学的および薬物動態学的特性 MB は、中心に芳香族チアジン環系を含む合成カチオン性三複素環レドックス化合物です。この構造により、中性の pH で非局在化した正電荷を運ぶことができます。これにより、酸素と同様の高い還元電位が説明されます (< a i=3>ウェインライトとクロスリー、2002 年)。 MB 分子の非局在化した正電荷は、ラジカル安定性も与えるイミン基の存在によって促進されます (Moosmann et al., 2001)。高い還元電位を与えるチアジン環系と抗酸化機能を促進するイミン基の組み合わせは、MB 分子の 2 つの構造的特徴であり、還元されても MB が酸化還元活性を保持できるようにします。言い換えれば、従来のほとんどの短命ラジカルトラップとは異なり、MB は自動酸化する可能性を持っています。これは、その還元酸化能力により電子循環が可能になることを意味します。 MB が永続的な化学量論的または純減少を得ることなく (図1)。この酸化還元サイクル活性は、その濃度、培地の酸化還元状態、分子状酸素の存在に依存することが示されています (Buchholz et al., 2008).

写真やイラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名は nihms-343124-f0001.jpg です。図1 メチレンブルーの化学構造と酸化還元バランス MB の三複素環チアジド環により、高い還元電位をもたらす非局在化した正電荷の存在が可能になります。同時に、イミン基 (C = N − R) の存在により、MB 分子に高い抗酸化活性が与えられます。酸化型のメチレンブルー (MB) は、電子供与体 (XH2) から電子を受け取ります。還元型のロイコメチレンブルー (MH2) は無色で、電子供与体として働き、電子を酸素に渡して水を形成します。生体内および低濃度では、メチレンブルーとロイコメチレンブルーは平衡状態にあり、可逆的な還元酸化系を形成します。 MB の自動酸化能力は、酸素への電子移動のメカニズムを提供します。これにより、MB の抗酸化作用と代謝促進特性のほか、生化学、生理学的、行動レベルでのホルミシス用量反応効果が説明されます。

その芳香族の性質により、MB に高い親油性が与えられます。 MB は生体膜を通過する極めて高い透過性を持ち、これはレドックス化合物に比類のないものであり、クレアチン、α-リポ酸、ニコチンアミド、コエンザイム Q などの実験条件下で神経保護特性も示します (Rainer et al., 2000) ; Teichert 他、2003 年; Artuch 他、2004 ; Lensman et al.、2006)。 MB はその酸化還元の性質により、ミトコンドリアに局在するものを含むさまざまな組織オキシダーゼに対して顕著な親和性を持っています (Salaris et al., 1991; Visarius 他、1997 年)。ミトコンドリアにおける組織オキシダーゼに対するこのような親和性は、ミトコンドリア膜の濃度が最も高い細胞内分離株の MB 濃度が高いことによって証明されています (Gabrielli et al., 2004)。 MB は静脈内または経口投与後に血液脳関門を容易に通過し、神経組織に蓄積します (Peter et al.、2000; O'Leary 他、2010 年)。細胞内に入ると、MB はミトコンドリアのプロトン電位によって刺激されてミトコンドリアマトリックスに容易に集中します (Gabrielli et al., 2004)。中程度の酸化還元状態と pH に応じて、MB は最も顕著な効果の 1 つを示すことができます。それは、電子を酸素または代替電子受容体に移動することです。このような電子伝達は、天然のミトコンドリア電子伝達体の活動に似ています。 MB がミトコンドリア内で電子シャトルとして機能するというこの観察は新しいものではなく、生化学文献ではよく知られている事実です (Lindahl and Oberg、1961 ; スコットとハンター、1966 年; ヴィサリウス他、1997 年) 。このようなミトコンドリアに対する高い生物学的利用能と自動酸化能は、神経組織において生理活性効果を持つ薬剤の中でも独特の特性です。

MB は一般的な薬物でもあります。その理由は、その生理学的、薬理学的、臨床的効果が通常の薬物と受容体の相互作用によって決定されず、最もよく説明されないためです。古典的な薬物反応薬理学的パラダイムによる。 MB は、利用可能な酸化還元酵素と同じ数の受容体を持っている可能性があり、広範囲の多面発現効果を発揮する可能性があります。 MB はまた、独特のホルミシス薬理効果も示します。ホルミシスは、低用量と高用量で反対の効果をもたらす用量反応であり、薬理学的反応に大きな関連性を持つ一般的な生物学的現象として認識されています (Calabrese et al., 2007)。ホルメ��ス効果は、抗生物質 (Calabrese et al., 2010a)、化学療法剤 ( >Nascarella et al.、2009)、酸化防止剤 (Calabrese et al.、2010b) 、ステロイド (Lupien et al.、2005)、放射線 (Vaiserman、2010）および低レベル光療法（Rojas and Gonzalez-Lima、2011）。したがって、ホルミシス反応は特定の化学構造に依存するのではなく、複数の薬物動態学的および薬力学的決定要因がある可能性があります。ホルミシスの最も一般的な形式は、広く認識されている逆 U 字型の関係に従います (Calabrese と Baldwin、1997) (図2)。 MB に対するホルミシス反応は、低用量での効果の増加と、それに続く中間用量での同じ効果の減少からなり、効果が対照タイプの効果と等しくなるまで続きます。用量がホルメティックゾーンを超えて増加すると、その効果はさらに減少し、最終的には対照効果を下回ります。神経化学レベルおよび行動レベルでの MB のホルメシス効果が最近報告されました (Bruchey および Gonzalez-Lima、2008)。

写真やイラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名は nihms-343124-f0002.jpg です。図2 ホルミシス特有の逆U字型カーブ用量を増やすと、刺激効果や有益な効果が誘発されます。最大の刺激は中間用量で見られ、線形非閾値用量反応曲線に典型的な数倍の増加とは対照的に、対照と比較して 30 ～ 60% の増加に相当します。用量が増加するにつれて、生物学的反応の刺激性は低下し、対照と何ら変わりません。さらに高用量では、阻害効果または毒性効果が観察されます。このホルメティック用量反応はβ曲線とも呼ばれます。メチレンブルーの行動的および神経化学的ホルミシス効果は生体内で報告されています (Bruchey and Gonzalez-Lima、2008) a>)。

MB ホルミシスは、ミトコンドリア膜電位と MB の相対的な局所濃度によって決定される、ミトコンドリアにおける MB の薬物動態によって説明できます。膜電位が高いと、MB の蓄積が増加し（つまり、ミトコンドリアタンパク質への結合）、MB の凝集の増加が促進されます。 a>; < /span> a>)。Vutskits 他、2008 年; スウィートとスタンディフォード、2007 年; マーティンデールとステッドフォード、2003 年; ブラスとファン、1976 年; ポッパーズら、1970 年Arieff and Pyzik、1960で報告されています。これらの影響は、化合物の大量投与、結合組織との接触、または向精神薬の併用に関連しています (生体内)。 MB が神経構造または機能に及ぼすいくつかの有害な影響が、人間を含むアタムナ他、2008 年)。これと一致して、低濃度（ナノモル範囲）ではなく高濃度（マイクロモル範囲）の MB に曝露された細胞培養物は、高レベルの酸化剤を誘導し、ヘム発現と鉄摂取量が 50% 減少するという代償的な抗酸化酵素のアップレギュレーションを示します（ Vutskits et al., 2008) )。したがって、最適なミトコンドリア膜電位の存在下では、MB 濃度が低いと二量体化と還元が促進されますが、MB 濃度が高いと酸化と、ニコチンアデニンジヌクレオチド (NADH) やニコチンアデニンジヌクレオチドリン酸 (NADPH) などの内因性電子供与体との反応が促進されます。したがって、一般に、低 MB 用量または濃度の方が、ミトコンドリア内での生理学的効果を促進する点で、多量のものよりも効果的であると予想されます。実際、高い局所濃度では、MB は電子伝達系複合体から電子を「盗む」可能性があり、酸化還元バランスを崩し、酸化促進剤として作用します (Gabrielli et al., 2004 (すなわち、MB 分子の二量体化)。ただし、MB の凝集は結合部位に対する MB 分子の割合にも影響され、結合部位濃度が非常に高い場合や非常に低い場合には凝集が少なくなります。ラジカルの生成は、MB モノマーの存在下で増加し、MB ダイマーの存在下では最小限になることが示されています (

MB の悪影響はホルミシスや酸化損傷のみに基づいて説明されるのではなく、その化学的純度にも基づいて説明されることに注意することも重要です。医薬品 (USP) グレードの MB であっても、ヒ素、アルミニウム、カドミウム、水銀、鉛などの不純物が含まれています。低用量では、汚染物質の存在はあまり問題になりませんが、高用量では、さまざまな有毒物質や生理活性物質の蓄積による非特異的な影響が発生する可能性があります。染料または染色剤として販売されている工業グレードおよび化学グレードの MB には、8% または 11% を超えるさまざまな汚染物質が含まれている可能性があります (NTP、2008、Sigma Chemical Co、セントルイス、ミズーリ州)。動物。たとえば、商業化学品供給業者は、自社の非 USP MB 製品は化学グレードであり、生活用途での使用には適していないことを定期的に警告しています。それにもかかわらず、いくつかの最近の研究では、これらの不純な化学グレードの MB 製品を生きた細胞や動物に使用し、誤解を招く可能性のある用量反応と毒性効果が得られています (Atamna et al., 2008< a i=2>; Auerbach et al.、2010)。

2.2. MBの代謝促進効果と抗酸化効果 MB を含む人工電子供与体を使用した生化学の初期の実験では、MB が炭水化物の代謝を犠牲にして生細胞の酸素消費を増加させることが注目されました。この効果は、「何らかの酸化プロセス」で触媒の役割を果たすことができる自動酸化能力によるものと考えられています (Guzman-Barron and Hoffmann、1930)。その後の細胞呼吸の研究により、MB がミトコンドリア呼吸鎖の構成要素と相互作用することによって酸化代謝を強化することが明らかになりました (Scott and Hunter、1966)。これらの成分は、ミトコンドリア内膜に埋め込まれたタンパク質複合体 (つまり、複合体 I ～ IV、コエンザイム Q、シトクロムc) であり、ミトコンドリア内膜に電子を往復させるのに適しています。隣接するタンパク質に結合し、最後に酸素に結合し、厳密に制御された方法でエネルギーを放出します。この MB 作用は、濃度勾配に抗してミトコンドリアの膜間腔へのプロトンのポンピングをサポートし、その起電力エネルギーは後にアデノシン三リン酸 (ATP) の合成に使用されます。通常、電子伝達鎖複合体は NADH やフラビンアデニンジヌクレオチド (FADH2) などの還元された共基質から電子を受け取りますが、MB は定期的に使用されてきました。実験条件下では人工電子供与体として機能し、代謝促進特性を示しています。還元された MB が補酵素 Q に電子を供与し、おそらくシトクロム c< に電子を供与できることは十分に確立されています。 a i=12> (図3)、その結果、シトクロムオキシダーゼ (複合体 IV) の活性と酸素消費量が増加します (Scott and Hunter、1966)。実際、MB は無酸素状態でグルコース代謝を刺激し (Lee および Urban、2002)、ミトコンドリアによる NADH 酸化を増加させることができます ( ガブリエリ他、2004 年)。追加の証拠は、MB が脂質 β 酸化 (Visarius et al., 1999)、解糖、ATP 合成などのミトコンドリア呼吸に依存する生化学的機構にも影響を与えることを裏付けています。、細胞外マトリックスの生成 (Lee および Urban、2002) および Na+/K+ ATPase 活性 (Furian et al.、 2007）。前述したように、MB はミトコンドリア内で還元または酸化され、細胞内活性酸素種のほとんどが生成されます。低濃度では、MB は可逆的な酸化還元サイクルに入り、酸素と相互作用して水を形成することができ、これにより酸化的リン酸化のプロセス中に生成されるスーパーオキシドラジカルが減少します。 MB はまた、ミトコンドリア阻害剤によって生成された漏洩電子を捕捉し、電子の流れの遮断点を回避することで代謝速度を維持し、ミトコンドリアの呼吸を改善することができます (Lindahl and Oberg、1961; スコットとハンター、1966 年; ザン他、2006 年 ) (図3）。

写真やイラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名は nihms-343124-f0003.jpg です。図3 記憶力増強と神経保護におけるメチレンブルーのミトコンドリア作用機序通常、電子供与体 (NADH および FADH2) はミトコンドリア複合体 I または II を減少させます。電子 (e−) はその後ユビキノン (CoQ) に転送されます。、複合体III、シトクロムc (Cytc)、複合体IV。この電子移動は厳密に制御された方法で発生するため、各酸化還元反応から放出されるエネルギーはプロトン (H+) を膜間空間に送り込むために使用されます。酵素ATPシンターゼを活性化するために使用される電気化学的勾配を生成します。メチレンブルー (MB) は合成化合物であり、内因的に発生しません。しかし、最適な条件下では、MB はミトコンドリア内膜内の内因性電子伝達体の活性をエミュレートできます。 MB は自動酸化可能な化合物であり、ミトコンドリアで容易に利用可能になり、ロイコメチレンブルー (MBH2) に還元されます。高いエネルギー要求を特徴とする生理学的条件では、MB は可逆的な酸化還元サイクルに入り、シトクロムオキシダーゼ (複合体 IV) 活性を増加させ、酸素と相互作用して水を形成し、細胞呼吸を促進します。過剰なエネルギー要求やミトコンドリアの機能不全による酸化状態が蔓延している間、低濃度の MB は抗酸化作用と電子往復作用を発揮し、呼吸鎖機能をサポートします。高濃度のメチレンブルーは、電子伝達系複合体から電子を奪い、その活性を損なう可能性があります。

MB の効果は、ミトコンドリア複合体との相互作用に限定されません。程度は低いが、MB は、キサンチンオキシダーゼやモノアミンオキシダーゼなど、多くのあまり豊富ではない代替組織オキシダーゼと相互作用すると仮説が立てられています (Kelner et al., 1988a、b）。生体系における酸化還元反応の蔓延を考慮すると、MB が広範囲の多面発現効果を有することが判明したことは驚くべきことではありません。それらの一部は、モノアミンオキシダーゼ活性の阻害 (Gillman、2008)、コリンエステラーゼ活性の阻害 () など、神経伝達に用量依存的に関連している可能性があります。 >Pfaffendorf et al., 1997)、��質辺縁系セロトニンおよび I-ノルエピネフリンレベルの強化 (Ramsay et al., 2007) )、cGMP 経路の修正 (Harvey et al.、2010)。しかし、神経伝達に対する MB のインビトロ効果が、インビボにおいて重要な役割を果たすかどうかは不明である。 a>)。Oz et al., 2009) al.、2011; Oz et al., 2009作用とは関係なく、循環セロトニンが増加する可能性があります。 MB と神経伝達物質系の相互作用についてのさらなる説明が最近再検討されました (インビトロ全身的な影響。たとえば、静脈内 MB は血小板からセロトニンを放出する可能性があり、その結果、モノアミンオキシダーゼ活性に対する MB の

MB が相互作用する特に興味深い酵素は、一酸化窒素シンターゼ (NOS) です。 NOS の阻害は、MB の全身性心血管への影響を媒介し、敗血症性ショック（感染症によって血圧が低下するときに起こる生命を脅かす状態）における臨床使用を許可しています。敗血症性ショック患者において、MB は全身の血管抵抗を増加させ (Schneider et al.、1992)、組織の酸素化と酸素消費、左心室の充満と機能を改善します。これは心臓駆出量の増加を引き起こします (Daemen-Gubbels et al.、1995)。これらの効果を通じて、MB は平均動脈圧、平均肺動脈圧、肺動脈閉塞圧、全身乳酸濃度に間接的に影響を及ぼします (Andresen et al., 1998; < /span>Klatt et al., 1992; a>Volke 他、1999 年。 a>)。クーパー、2002 年; Cleeter et al., 1994)。メカニズムに関係なく、NO 経路阻害の最終的な理論的結果は、窒素反応性種の形成に由来する酸化ストレスの減少、および血行力学だけでなく NO が関係する神経内分泌機能の調節でもあります。 NO 分子自体はいくつかの点で MB に似ています。これは、単純な拡散によって細胞膜を通過できる小さな、荷電していない分子です。半減期は 30 秒未満と非常に短いですが、ミトコンドリア呼吸に関与する電子伝達鎖を調節する能力があります。 NO はシトクロムオキシダーゼの基質、阻害剤、エフェクターとして作用し、残りの呼吸鎖構成要素の酸化還元状態とは無関係にその機能を制御します (コーエン他、2000 年; Volke 他、1999; Mayer 他、1993; Klatt et al., 1992)。 MB は NOS を阻害し、おそらくヘム基の第一鉄イオンを酸化するか、その生成物である一酸化窒素 (NO) を直接不活性化します (Juffermans et al., 2010)。 MB を受けた敗血症性ショック患者は、血漿硝酸塩および亜硝酸塩濃度の低下を示し、ノルエピネフリン、エピネフリン、ドーパミンなどの昇圧剤の必要量が減少します。興味深いことに、MB の血行力学的用量反応効果はホルメティックな方法で起こり、中用量 (3 mg/kg) では全身および肺の血管抵抗と酸素摂取量が改善する傾向があるのに対し、高用量 (7 mg) では改善が少ない傾向があります。 /kg) またはより低い用量 (1 mg/kg) (Juffermans 他、2010 年

代謝促進効果に固有の MB の貴重な特性は、抗酸化力です。適切な条件下（つまり、低いpH、高い酸化還元電位、低い局所濃度）では、MBは酸化還元反応で生成された電子を捕捉すると予想されます。これにより、酸素反応種の生成が減少します (Salaris et al.、1991)。 MB は、生理学的ミトコンドリア機能を含む、酸化促進状態における酸化損傷を軽減すると予測されています。この予測と一致して、MB は酸化ストレスによって誘発される神経細胞死を防ぎ (Moosmann et al., 2001)、ロテノン誘発脂質を阻害することが示されています。過酸化 (Zhang et al.、2006) および神経組織におけるメチルマロン酸血症誘発タンパク質のカルボニル化 (Furian et al ., 2007)。 MB はまた、酸化ストレスによって誘発される AD 様タウおよび β アミロイド凝集をインビトロで減少させます (Wischik et al. 、 1996; 谷口ら、2005; Necula ら。、 2007)、脳への虚血再灌流損傷によって引き起こされる酸化損傷を生体内で軽減します ( Miclescu 他、2006 年、2007 年)。要約すると、MB は自動酸化特性とミトコンドリアに対する高い生物学的利用能を備えた強力な酸化還元剤です。代謝促進特性と強力な抗酸化作用は、さまざまな生物系で実証されています。最近の研究では、これらの特異な特性に基づいて、MB が記憶力の強化と神経保護をサポートする可能性があることが判明しました。これらのデータは、次のセクションで簡単にまとめられています。

次の場所に移動します: 3. 記憶改善薬としてのMB ニューロンは高度に特殊化された細胞であり、持続的な有酸素エネルギー生成に大きく依存しています。それらは、細胞生存のための基本的なプロセスから、記憶などの複雑な構造と機能によって好まれるプロセスに至るまでの機能を実行するために、ミトコンドリアの好気性代謝に依存しています。ミトコンドリアの酸化代謝の障害は、アルツハイマー病や関連疾患で観察されるものと同様の記憶障害や神経変性と関連していることが実証されています (Bennett et al., 1992 ; ゴンザレス-リマ他、1997; ゴンザレス-リマ他、1998a< a i=6>; Liang et al.、2008)。したがって、ミトコンドリア代謝の改善を目的とした介入は、病気の脳と正常な脳の両方の機能に利益をもたらすと仮説が立てられています。 MB はこの目標を達成するのに理想的な薬と思われます。 MB が効果的な記憶増強剤であることを示唆する研究は、にまとめられています。表1。これらのデータにより、記憶改善薬としての MB の潜在的な臨床上の利点を最大化するのに役立つ可能性のあるいくつかの原則を確立することができます。

表1 さまざまな実験的記憶課題におけるメチレンブルー (MB) の記憶増強効果の概要。

行動パラダイム MB 投与量 (mg/kg) 結果参考文献抑制回避単一の IP 0.05、0.5、1、5、50 1 mg/kg の用量で回避記憶が強化されます。最高 (50 mg/kg) 用量での保持不足。マルティネス・ジュニア他、1978 ホールボード空間検索意欲的なタスク 1、i.p. 5日間にわたって繰り返されました正常ラットの空間記憶保持が改善されました。シトクロムオキシダーゼ阻害剤によって損なわれた空間記憶保持の回復。キャロウェイ他、2002 年。 2004 リハ他、2011 条件付き恐怖の絶滅 4、i.p. 5日間にわたって繰り返されました正常なラットにおける絶滅記憶の保持が向上しました。先天的に無力なラットにおける恐怖の再生が減少。 Gonzalez-Lima および Bruchey、2004 年; Wrubel 他、2006 年オブジェクト認識単一の IP 1、4、10 4 mg/kg の用量で物体認識が向上しました。リハほか、2005 オープンフィールド慣れ単一の IP 1、4、10 4 mg/kg 用量で長期的な慣れが改善されました。リハほか、2005 差別学習 1、i.p. 5日間にわたって繰り返されました報酬があるかどうかの区別学習の改善。ウルベルら、2007 モリスウォーター迷路単一の IP 0.15～4 スコポラミン誘発性の空間学習障害を用量依存的に逆転させます。デイアナ他、2009 口頭による見積もりは 1 日あたり 9～30 時間 12～16 週間トランスジェニックマウスアルツハイマー病モデルおよびヒトタウオパチーのトランスジェニックマウスモデルにおける空間記憶の改善。 Medina 他、2010 年; O'Leary 他、2010 別ウィンドウで開きます i.p. = 腹腔内

3.1.低用量のMBは嫌悪課題と食欲課題の両方の定着を強化することで記憶力を向上させますメモリ処理には、エンコード、統合、取得。この重要な観察により、MB の記憶増強効果は、エンコードや検索フェーズではなく、記憶処理の統合フェーズでの効果に基づいているという結論につながりました。これらの効果は、MB とヘモグロビンの相互作用によって媒介されると考えられました。低量の MB はヘモグロビンを酸化し、赤血球の酸素運搬能力を増加させ、直感に反した逆行性の記憶力の増強を引き起こすと考えられていました。しかし、記憶力向上を目的とした MB 投与のタイミングだけが非常に関連しているわけではありません。 50 mg/kg という大量の MB をトレーニングの 30 分前に投与すると記憶保持障害が誘発されましたが、1 mg/kg 未満の用量では記憶に影響はありませんでした。同様に、高量の MB はヘモグロビンをメトヘモグロビンに還元し、低酸素症とグルコース代謝の低下を引き起こすという仮説が立てられました。これらのメカニズムは正式にはテストされていませんでしたが、データは、記憶処理の統合段階が酸化還元メカニズムによる強化に非常に適しているという概念を裏付けています。また、投与時間に依存する記憶固定に対する MB の負の用量反応効果も証明されており、これはホルメティック薬物動態を裏付けるものですに同じ低用量を投与しても、保持力は影響を受けませんでした。 >テスト前、トレーニングの 6 時間後、または 15 分前注射すると、抑制性回避反応の保持が強化されることが示されました。注目すべきことに、トレーニングの 15 分。この主導グループは、ラットおよびマウスにおけるMB投与と記憶増強との間の時間的関係を綿密に分析し、MBが固定段階に作用すると結論付けた。この研究では、抑制性回避テストを使用して、学習セッション後 24 時間の記憶保持を測定しました。その結果、トレーニング後に 1 mg/kg の MB をMartinez Jr. らによって報告されました。 (1978)、これらは異なる神経機構によって媒介されているようです。記憶調節剤としての MB の最初の研究は、

MB の記憶力向上効果は 20 年以上も詳しく調査されていませんでした。次の MB メモリの研究は Callaway らによって行われました。 (2002; 2004) 研究室にて。私たちは、食物探索のための空間タスクを使用してトレーニング後に与えられた 1 mg/kg USP MB の記憶増強効果を確認しました (図4)。その研究では、成体雄のスプラーグドーリーラットを、餌付きホールボード迷路を使用した5回の訓練セッションのそれぞれの後に毎日1mg/kgのMBを腹腔内投与して治療し、訓練終了24時間後の空間記憶保持を調べた。トレーニング後のMBは、プローブトライアルにおける記憶保持を強化しました（すべての訪問と比較した、トレーニング餌付きホールへの訪問の割合）。 MB 治療を受けた被験者は、餌のパターンが変更されると、餌が与えられた訓練用の穴への訪問率が高かったため、これらの結果は嗅覚の合図によって偏りはありませんでした。また、結果を説明できるような、運動活動におけるグループの違いや、1～5日目のトレーニングセッションのパフォーマンスの全体的な違いはありませんでした。これらの研究は、正常なラットと、アルツハイマー病の代謝モデルである慢性チトクロムオキシダーゼ阻害によって引き起こされる記憶障害のあるラットの両方で実施されました (Bennett et al., 1992; ベネットとローズ、1998 年)。記憶固定段階中に低用量の MB を投与したこれらの研究を総合すると、MB による嫌悪感と嫌悪感の両方における記憶保持の強化が初めて示されました (Martinez Jr. et al., 1978< a i=6>) および正常動物における食欲課題 (Callaway et al., 2004)、および AD モデルにおける記憶の回復を示す ( キャロウェイ他、2002 年)。したがって、報告されている記憶に対する MB の有益な効果は、定着段階に選択的ですが、これまでのところテストされたすべての種類の記憶が低用量の MB によって強化されているため、それらはタスク固有のものではないようです (表1）。

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